海葵毒素多肽shk与钾通道蛋白ikca相互作用的化学

摘要:第37卷2009年10月分析化学( FEN XI H U AXU E)Chi neseJ oum alofAnal yti cal Chem i stry增刊F070海葵毒素多肽ShK与钾通道蛋白IKCa相互作用的化学信息学研究金玲林莹( 武汉理工大学理学院化学系,武汉...

  

海葵毒素多肽shk与钾通道蛋白ikca相互作用的化学信息学研究

  第37卷2009年10月分析化学( FEN XI H U AXU E)Chi neseJ oum alofAnal yti cal Chem i stry增刊F070海葵毒素多肽ShK与钾通道蛋白IKCa相互作用的化学信息学研究金玲‘林莹( 武汉理工大学理学院化学系,武汉430070)栖息于海洋中的海葵动物的刺丝胞能够分泌毒液以用于自卫或猎食。海葵毒液中的毒素主要是一类肽类神经毒素,它们可特异性地作用于细胞膜上离子通道,从而产生神经毒性。研究己表明,海葵毒素ShK不仅可特异性作用于电压门控Kvl .3钾通道,而且还可以特异性作用于中等电导钙激活钾通道IKCa。这两种钾通道己成为治疗自身免疫性疾病的药物研发靶标,海葵毒素...

  第37卷2009年10月分析化学( FEN XI H U AXU E)Chi neseJ oum alofAnal yti cal Chem i stry增刊F070海葵毒素多肽ShK与钾通道蛋白IKCa相互作用的化学信息学研究金玲林莹( 武汉理工大学理学院化学系,武汉430070)栖息于海洋中的海葵动物的刺丝胞能够分泌毒液以用于自卫或猎食。海葵毒液中的毒素主要是一类肽类神经毒素,它们可特异性地作用于细胞膜上离子通道,从而产生神经毒性。研究己表明,海葵毒素ShK不仅可特异性作用于电压门控Kvl .3钾通道,而且还可以特异性作用于中等电导钙激活钾通道IKCa。这两种钾通道己成为治疗自身免疫性疾病的药物研发靶标,海葵毒素ShK因其特异的药理学活性已成为治疗自身免疫性疾病的重要先导药物。目前,对海葵毒素ShK的结构功能关系研究及其结构改造与设计方面已得到广泛的研究【1】,但是测定毒素多肽与钾通道复合物结构现仍是一项相当艰巨的工作。近年来,我们曾运用蛋白质.蛋白质对接技术和分子动力学模拟技术,有效地揭示了海葵毒素shK与钾通道Kvl .3相互作用的化学信息学121。在此基础上,本工作进一步开展了海葵毒素SILK与钾通道IKCa相互作用化学信息学研究,以挖掘海葵毒素ShK与钾通道IKCa相互作用的化学信息,加速以海葵毒素ShK结构为模板的新药研发。运用已建立的成熟的蛋白质.蛋白质相互作用研究的化学信息学技术平台【2】开展海葵毒素ShK与钾通道IKCa相互作用的化学信息学研究。主要技术方法有:蛋白质.蛋白质对接技术( ZDO CK程序包,美国波士顿大学) 、蛋白质结构模拟技术( Am bec9.0程序包,美国加利福利亚大学) 、蛋白质结构模建技术、蛋白质结构显示与分析技术等。通过大量结构与功能分析,筛选到合理的shK.IKCa复合物结构。海葵毒素ShK主要两个螺旋转角部分识别钾通道IKCa,重要的功能氨基酸残基均在钾通道孔区上方,影响着海葵毒素shK与钾通道Ⅱ汜a的相互作用。进一步的结构分析显示,海葵毒素shK的最重要功能残基残基之一K22,其侧链尽量伸直并插入到钾通IKCa的钾离子过滤器中,该离子过滤器由保守的功能残基“ G -VG ” 组成。在海葵毒素ShK的K22空间5A周围,钾通道过滤器的保守残基都可能与K22相互作用,这种相互作用应是极性相互作用和非极性相互的综合。海葵毒素ShK的第2个重要功能残基Y23,当其突变成丙氨酸残基时,海葵毒素ShK与钾通道IKCa的键合活性也显著地受到影响。在海葵毒素ShK-钾通道IKCa复合物结构中,在海葵毒素ShK的Y23残基的5A周围,钾通道C链过滤器G 57残基和另外一个保守残基D 58分布在Y23附近。这3个氨基酸残基的相互作用使Y23成为一个重要功能残基。此外,我们还合理挖掘了海葵毒素ShK其它功能与非功能残基与钾通道IKCa相互作用的化学信息。References1鼬暇H,Pe蛐gtonM Cahal anM ,CbaI由KGJ ournal ofBi ol ogi cal Chem i stry, 1999, 274:21885--218922J i nL,W uYL.J ournal ofChem i cal Inform ati onandM odel i ng, 20117,47:1967-1972本文系国家自然科学( N o.20705027) 资助项目+E-m ai l :l m gj m @ w hut.edu.cn万方数据万方数据

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